UTJECAJ ESENCIJALNIH MASNIH KISELINA NA RAZVOJ MOZGA
INFLUENCE OF ESSENTIAL FATTY ACIDS ON BRAIN DEVELOPMENT

Milivoj Jovančević, Vlasta Skolan, Giovana Armano, Denis Mladinić Vulić

Sažetak

U ovom preglednom radu autori donose temeljne spoznaje o utjecaju esencijalnih masnih kiselina na rani razvoj mozga. Posebno se ističe uloga omega- 3 masnih kiselina – dokozaheksaenske i eikozapentaenske kiseline u izgradnji i funkciji mozga te značaj optimalnog unosa navedenih nutrijenata tijekom trudnoće i ranog djetinjstva.

Summary

In this review paper authors bring basic knowledge on essential fatty acids and their influence on early brain development. In particular authors stress the importance of Omega – 3 fatty acids – docosahexaenoic and eicosapenthaenoic acid in brain structure and functioning as well as the importance of optimal intake of those nutrients during pregnancy and early childhood.
Key words: early brain development, essential fatty acids

Promatrajući rast i napredak dječje populacije, svladavanje zdravstvenih poteškoća i poteškoće u intelektualnom napredovanju, u stručnoj literaturi se nailazi na mnoštvo radova koji proučavaju utjecaj prehrane na navedene procese. Posebno se zanimljivim čine istraživanja o utjecaju nezasićenih masnih kiselina u prehrani majki i djece na rani razvoj mozga. Poznato je da mozak u usporedbi s drugim organima posjeduje najveću koncentraciju masti. Gotovo dvije trećine težine ljudskog mozga odnosi se na fosfolipide. Fosfolipidi su građeni od dvije molekule glicerola na čije se hidroksilne grupe vežu dvije molekule masne kiseline i fosfat s jednom organskom molekulom (npr. holin) [1]. Fosfolipidi formiraju dvoslojne strukture i važan su gradivni element staničnih membrana.

Esencijalne masne kiseline (EFA) su nezasićene masne kiseline s dvije ili više dvostrukih veza u molekuli, nazivaju se još i LC-PUFA (prema engleskoj kratici Long Chain Polyunsaturated Fatty Acids). Potrebne su za održavanje optimalnog zdravlja, ali se ne mogu sintetizirati u organizmu i moraju se namiriti iz prehrambenih izvora. EFA ostaju u tekućem obliku čak i u hladnoj vodi. Postoje dvije skupine LC-PUFA: omega-6 (linolna) i omega-3 (alfa-linolenska) masne kiseline [2,3]. U odraslom ljudskom organizmu se one metaboliziraju u dugolančane masne kiseline procesom desaturacije kojim nastaje nova dvostruka veza prema karboksilnom kraju molekule. Omega-6 kiseline (LA) se transformiraju u gama-linolensku kiselinu (GLA) i daljnjom desaturacijom u arahidonsku kiselinu (AA). Omega 3-višestruko nezasićene kiseline (ALA- prema engleskom nazivu alpha linolenic acid) se procesima desaturacije pretvaraju u eikozapentaensku (EPA), zatim u dokozapentaensku kiselinu (DPA) i na kraju u dokozaheksanesku kiselinu DHA [4,5]. U mozgu je najzastupljenija DHA koja se uglavnom distribuira u cerebralni korteks, mitohondrije i fotoreceptore u retini [6]. DHA obuhvaća približno 40% dugolančanih višestruko nezasićenih masnih kiselina ( LC-PUFA) u mozgu i 60% LC-PUFA u retini. Gotovo 50% težine neuronskih membrana odnosi se na DHA. I druge važne kiseline – arahidonska (AA) i eikozapentaenska (EPA) su važne u razvoju i funkciji moždanih stanica. One kao i drugi korisni mikro-nutrijenti – vitamin B kompleks, vitamin C, vitamin E, jod, željezo, cink, bakar, taurin, kolin, itd. su presudne za razvoj mozga, njegov integritet i funkcionalnost [7]. LC-PUFA su važan izvor energije u našoj prehrani. Ako se uzimaju omega-6 i omega-3 masne kiseline u preporučenom omjeru koji se kreće od 5-10:1 do 1:3,4 (ovaj drugi omjer postoji u majčinom mlijeku) tada imaju ključnu ulogu u održavanju strukturalnog i funkcionalnog integriteta središnjeg živčanog sustava. Omega-6 masne kiseline potiču i upalu i agregaciju trombocita. Omega-3 masne kiseline imaju protuupalna svojstva i sprječevaju nakupljanje trombocita. Metabolizam omega-6 masnih kiselina uključuje proizvodnju brojnih eikosanoida (kao što su tromboksan, leukotrien i prostaglandin) koji izazivaju upalu i aterosklerozu [8]. Krajnji proizvod desaturacije omega-6 masnih kiselina, arahidonska kiselina, je najsnažniji upalni agens. Ona stimulira proizvodnju glutamata, neurotransmitera koji potencira uništenje neurona, uzrokujući hiperprodukciju slobodnih radikala kisika. Suprotno tome, omega-3 masne kiseline i DHA smanjuju staničnu i vaskularnu upalu u mozgu, i osiguravaju integritet membrana moždanih stanica. DHA smanjuje razinu tromboksana i povećava perfuziju tkiva i distribuciju kisika putem širenja krvnih žila i smanjenje viskoznosti krvi. Prema nekim izvješćima, DHA neutralizira slobodne radikale i povećava proizvodnju serotonina (neurotransmiter koji djeluje da se „osjećamo dobro“ ) i acetilkolina („poboljšava memoriju“) [9].

Tijekom trudnoće fetus potpuno ovisi o majčinim izvorima DHA iz zaliha lipida, iz majčine prehrane i dodataka prehrani. Tijekom fetalnog života placenta selektivno i aktivno prenosi AA i DHA iz majčinog krvotoka u fetalni. U fetusu postoji ograničena sposobnost pretvorbe ALA u DHA [9]. Za vrijeme trećeg tromjesečja trudnoće postoji izdašno nakupljanje DHA u jetri, mozgu i mrežnici fetusa [10]. Trudnoća dovodi do progresivnog oduzimanja DHA iz majčine plazme, vjerojatno zbog povećanog nakupljanja tog kritičnog nutrijenta u neuralnom sustavu u razvoju [11]. Naime posljednje tromjesječje trudnoće obilježava najbrži rast mozga, od začeća do smrti i u tom je periodu potreba za DHA najveća. Nakon tog oduzimanja, majčine se zalihe polako i ponekad nepotpuno nadomještaju tijekom perioda od 5-6 mjeseci (slika 1 prema [12]).

Postoje dokazi koji govore da postoji važna povezanost između pražnjenja rezervi DHA u majčinoj krvi i za vrijeme trudnoće i poslije – porođajne depresije. U dojenačko doba se potrebe dojenčeta za DHA zadovoljavaju putem majčinog mlijeka. Sadržaj DHA u ljudskom mlijeku je najmanje 30 puta veći nego u mlijeku drugih sisavaca te se nadalje može povisiti odgovarajućim dodacima prehrani majke koja doji [7]. Postoji linearna povezanost između konzumacije DHA u hrani dojilje i sadržaja DHA u njenom mlijeku [13,14]. Razlozi zbog kojih kod djece dolazi do niskih koncentracija EFA je nedovoljan unos EFA, smanjena pretvorba LA i ALA u duže i više nezasićene masne kiseline, te pojačan metabolizam LC-PUFA [15].

Utjecaj LC PUFA na razvoj mozga

Nedonoščad se smatra posebno osjetljivom na nedostatak EFA, koji nastaje zbog stvarnog nedostatka adipoznog tkiva prilikom rođenja, moguće nezrelosti metabolizma masnih kiselina (elongacije/desaturacije) i nedovoljnog uzimanja ALA i DHA koje pruža hrana za dojenčad [16]. Tijekom prošlih desetljeća je nekoliko studija proučavalo utjecaj LC PUFA na sastav lipida u plazmi i tkivu, retinalnu elektro-fiziološku funkciju, na sazrijevanje vizualnog korteksa; mjereno po obrnuto strukturiranom (reverse pattern) uzorku vidnih evociranih potencijala (VEP) i ponašanja, procjenu vidne oštrine metodom preferencijalnog pogleda (forced choice preferential looking – Tellerove kartice). Testirane su skupine djece koje su dojene majčinim mlijekom i one hranjena adaptiranim kravljim mlijekom te adaptiranim mlijekom obogaćenim omega-3 masnim kiselinama. Najbolje rezultate u Tellerovim karticama i „sweep“ VEP-u (vrsta VEP-a u kojem se temeljem strukturiranog vidnog podražaja zaključuje o oštrini vida) su imala djeca dojena majčinim mlijekom u dobi od 2 i 4 mjeseca. Uočljive razlike bile su ustanovljene testiranjem u „sweep“ VEP -u u dobi od 2 i 4 mjeseca uz prednosti grupe koja uzima dječju hranu uz dodatak LC- PUFA u usporedbi s grupom djece koja su primala dječju hranu bez dodatka LC-PUFA [17].

Dojena djeca imaju bolji kognitivni razvoj od one hranjene adaptiranim kravljim mlijekom. Duljina trajanja dojenja je u pozitivnoj korelaciji s bodovima na testovima inteligencije u odrasloj dobi[17]. Razlika obzirom na prehranu i kognitivni razvoj nestaje nakon 9 mjeseci dojenja [18]. Uspoređujući terminski i prijevremeno rođenu djecu obzirom na vrstu prehrane zaključeno je da dojena nedonoščad više napreduje u razvoju inteligencije od djece normalne porodne težine koja su dojena jednako dugo [19]. U istom radu autori su zaključili da je povoljan učinak dojenja značajno više izražen kod nedonoščadi u odnosu na terminsku novorođenčad. Vrijedi istaknuti, da navedeni učinci ne mogu biti isključivo povezani sa nutritivnim čimbenicima, zbog većeg broja pridruženih socio – emocionalnih utjecaja.

Uočena je izravna korist od hranjenja djece adaptiranim kravljim mlijekom obogaćenim LC-PUFA. Proveden je dvostruko slijepi pokus kod zdrave terminske novorođenčadi koja je za vrijeme prva dva mjeseca života hranjena zamjenskim mlijekom obogaćenim s LC-PUFA i običnim adaptiranim mlijekom. Testiranje koje procjenjuje kvalitetu opće spontane pokretljivosti i govori o neuromotoričkom razvoju djeteta, provedeno je u dobi djece od 3 mjeseca. Skupina hranjena zamjenskim mlijekom obogaćenimim s LC-PUFA je značajno bolje izvodila testove od one hranjene običnim adaptiranim kravljim mlijekom [21].

Uočen je i povoljan učinak kod djece čije su majke za vrijeme trudnoće konzumirale LC-PUFA suplemente. Djeca su u dobi od 2.5 godine starosti bila podvrgnuta procjeni razvoja prema Griffitsovoj skali te je uočen značajno veći napredak u koordinaciji u usporedbi s djecom čije majke nisu tijekom trudnoće konzumirale LC-PUFA suplemente. Druga skupina djece čije su majke uzimale suplemente DHA za vrijeme dojenja pokazala je značajno bolje rezultate na Bayleyevom indeksu psihomotoričkog razvoja od kontrolne skupine [22]. U istom radu, autori upozoravaju da još uvijek postoji dosta kontraverznih podataka u literaturi o učincima LC-PUFA suplementacije.

Opće je poznato da smanjena koncentracija linolne, LA i AA uzrokuje suhoću i stanjivanje kože s ljuštenjem i intertrigom, ali i poremećaj rasta, prirasta tjelesne mase i metabolizma [23]. Postoji značajna negativna povezanost s postotkom LA u fosfolipidima fetalne plazme i obujma glave. Doista, majčina konzumacija LA sredinom trudnoće, negativno je povezana s neonatalnim opsegom glave [24]. Opseg glave je snažan pokazatelj težine mozga, a AA i DHA su glavni „gradivni elementi“ mozga [25]. Zato se pojačana konzumacija LA kod majke i smanjeni opseg glave možda mogu objasniti prevelikom raspoloživošću LA, što rezultira u spriječavanju podloge (inhibiciji substrata) za reakciju desaturacije koja je potrebna za pravilno pretvaranje EFA u LC-PUFA. Nadalje je dokazano da LA sprječava miješanje LC-PUFA u plazmi i ulazak u tkiva [26], što navodi da je omjer između količina omega-3 i omega-6 PUFA u trenutnoj prehrani prenizak i treba biti reguliran, najbolje zamjenom ALA za LA [27]. Određene studije su pokazale da trudnice s problematičnom trudnoćom, koje su uzimale prehrambeni dodatak LC-PUFA, su na taj način smanjile rizik prijevremenog poroda. Nije dokazano da ta vrsta terapije povećava djetetovu porodnu težinu ili smanjuje rizik nastanka preeklampsije [28,29].

Istražujući mogući utjecaj suplementacije DHA majkama tijekom dojenja praćene su dvije skupine djece u dobi od 5 godina: 1. čije su majke za vrijeme dojenja uzimale dodatak prehrani DHA i 2. čije su majke uzimale placebo. Uočeno je da nema razlike u vidnim funkcijama (grafikon Bailey-Lovie i VEP). Testirana je pažnja u subskali Leiter internacionalnoj skali, utvrđeno je da nema statistički značajne razlike među skupinama. U testiranju kontinuirane pažnje bolje je rezultate imala skupina čije su majke konzumirale DHA, što govori da takva djeca stiču dugoročnu korist u specifičnim neuropsihološkim domenama [30].

Rezultati istraživanja

Neka istraživanja dokazuju da u djece koja boluju od ADHD postoji značajno niža koncentracija EFA u krvi [15,31,32]. ADHD sindrom uključuje djecu koja su nepažljiva, impulzivna i hiperaktivna, a potječe od riječi attention- deficit- hyperactivity disorder [15]. Istraživanja govore da djeca koja boluju od ADHD-a imaju manju koncentraciju masnih kiselina u polarnim lipidima u plazmi te također niže koncentaracije ukupnih masnih kiselina u mebranama eritrocita; najviše AA, EPA i DHA [31]. Također je istaknuto da djeca koja boluju od ADHD-a uopće nisu hranjena majčinim mlijekom ili su kratko dojena, kraće u odnosu na djecu iz kontrolne skupine [15,31]. Još jedno istraživanje je provedeno samo na ispitanicima koji boluju od ADHD-a ovisno o tome da li imaju somatske tegobe: pojačano žeđanje, učestalo mokrenje, suhu kožu, suhu kosu, folikularne keratoze, perut, lomljive nokte, astmu ili/i učestale upale uha. Nađeno je da ispitanici sa izraženijim smetnjama imaju znatno niže koncentracije AA i DHA u plazmi od onih s rjeđim tegobama. Temeljem navedenih obilježja je ova skupina definirana kao L-ADHD. Stoga je taj skup simptoma nazvan Simptomi EFA deficita [31]. Nadalje, djeca koja boluju od ADHD-a i liječe se medikamentozno metilfenidatom ili pemolinom imaju višu koncentraciju omega-3 masnih kiselina u plazmi i na membrani eritrocita [31]. Neovisno o tome boluju li djeca od ADHD-a ili ne, gledajući ukupne koncentracije omega-3 u odnosu na ukupnu koncentraciju omega-6 masnih kiselina u plazmatskim lipidima, zaključeno je da djeca koja imaju nižu koncetraciju n-6 imaju izražene simptome nedostatka EFA. Djeca koja imaju manju koncentraciju n-3 masnih kiselina uz izraženije tjelesne simptome manjka EFA imaju još i poremećaje ponašanja, hiperaktivnost-impulzivnost, anksioznost, provale bijesa, probleme usnivanja i poteškoće učenja. Stoga su Stevens i ostali zaključili da su omega -3 kiseline važnije za funkcioniranje mozga, ponašanje i učenje [32].

Postoji još mnogo drugih studija na ljudima i životinjama koje imaju mnoge pridružene (engl. confouding) faktore, i ne pokazuju dosljedno pozitivan učinak; jedino što svi potvrđuju da dojenje uvelike utječe na razvoj inteligencije i vidne funkcije. U zadnje vrijeme kako raste incidencija bolesti alergijske prirode zanimljive su studije koje govore o potencijalnoj ulozi polinezasićenih masnih kiselina u prevenciji alegijskih bolesti. Jedna je i Dustanova studija u koju su bile uključene 93 trudnice koje su konzumirale riblje ulje od 20 tjedna trudnoće do poroda je uočila da su njihova djeca imala veći udio PUFA na membranama eritrocita i nižu koncentraciju neonatalnih citokina u usporedbi sa kontrolnom skupinom. Navedena skupina djece je u prvoj godini života imala tri puta manju vjerojatnost pozitivnog prick testa na nutritivne alergene. Učestalost atopijskog dermatitisa je nažalost ostala ista [33].

Nekolicina studija pokazuje značajnu pozitivnu korelaciju između DHA i percepcije izvedbe govora. Dojenčad s višom koncentacijom DHA u krvi su u dobi od 2 mjeseca češće mogla razlikovati fonetske slogove na nematerinjem jeziku, dok su u dobi od 6-8 mjeseci češće razlikovala slogove materinjeg od stranog jezika [34]. Ipak, malo je objavljenih istraživanja o razvoju govora i sluha te je stoga teško deduktivno zaključiti da li postoje neposredne koristi od konzumacije DHA.

Može se zaključiti da je razvoj mozga složeni interaktivni proces, a ukoliko u doba intenzivnog i početnog razvoja dođe do štetnih utjecaja, to može rezultirati dugotrajnim posljedicama na kasniji razvoj i funkcionalne prilgodbe.

Na temelju svih tih spoznaja je Perinatalna radna skupina za unos lipida (Perinatal Lipid Intake Working Group) izradila preporuke, te o njima izvještava Koletzko [35]. U prehrani trudnica i dojilja unos masnoća, kao dio unosa energije, treba biti isti kao da se preporučuje za opću populaciju. Trudnice i dojilje trebaju imati za cilj postizanje unosa omega-3 masnih kiselina koji opskrbljuju DHA unosom od najmanje 200 mg/dan. Unos od čak 1g DHA/dan do 2,7g/dan omega-3 masnih kiselina u pokusima je bio bez pojave značajnih nuspojava [35]. Žene u fertilnoj dobi mogu zadovoljiti preporučeni unos DHA konzumiranjem 1-2 porcije ribe tjedno uključujući i masne ribe. Izbor riba treba uključiti široki raspon vrsta, nije uputno preferirati velike grabežljive ribe zbog povećane vjerojatnosti trovanja metilživom. Unos prekursora u sintezi ALA je mnogo manje učinkovit u razvijanju funkcije mozga nego unos već prerađene DHA. Isto tako žene koje konzumiraju LA ne trebaju konzumirati AA. Prehranu trudnice treba nadzirati već od prvog trimestra trudnoće i savjetovati ih ovisno o nepravilnostima u prehrani. U prekoncepcijskom razdoblju i trudnoći u prehrani treba biti prisutna i folna kiselina jer ona smanjuje rizik rascjepa neuralne cijevi (anencefalija i spina bifida). Ujedno su veće doze folne kiseline (600 mikrograma) potrebne tijekom prvog mjeseca gestacije za prevenciju Downova sindroma. Jednako su tako autori [36] došli do zaljučka da istovremena konzumacija folne fiseline i masnih kiselina povećava u majčinoj krvi DHA i EPA. Što se tiče prehrane dojenčadi najbolji izbor je dojenje uz ranije navedenu adekvatnu prehranu dojilje. Autori članka [37] koji su proučili smjernice ESPGAN i “Codex alimentariusa for infant formula“ dali su zaključke. Važno je dodavanje DHA i AA u adaptirano mlijeko za dojenačad. DHA bi trebao poprimiti najmanju vrijednost 0,2% masnih kiselina i najvišu 0,5%. Količina dodane AA trebala bi biti barem jednaka količini dodane DHA, dok količina dodane EPA ne bi trebala prijeći količinu dodane DHA. Uputno je nastaviti dodavanje LC-PUFA u dječju hranu namijenjenoj za prehranu tijekom druge polovice dojenačke dobi (6 do12 mjeseci). Mozak se nastavlja intenzivnije razvijati tijekom ranog djetinjstva, stoga je nužana dohrana bogata LC-PUFA koja podrazumijevau: jaja, masne ribe, meso i visoko rafinirano maslinovo ulje. Točne potrebe za razvoj starije djece nisu poznati. U predškolskoj dobi djeteta se zahtjevi za DHA zadovoljavaju prehranom bogatom omega-3 masnim kiselinama i DHA. Morska hrana pogoduje razvoju mozga, jer je osim DHA bogata i jodom, taurinom i cinkom. Sadržaj DHA u životinjskom mlijeku, mesu, peradi i jajima može se povećati davanjem životinjama i peradi hrane bogatoj omega-3 masnim kiselinama. Dokazano je da su jaja pilića hranjenih lanenim vlaknima ili mikroalgama prepuna DHA (do 150 mg DHA po jajetu) [9].

Tijekom posljednjeg desetljeća opsežno je proučavana uloga LC-PUFA u reguliranju ekspresije gena, uzimajući u obzir potencijal masnih kiselina iz prehrane da utječu na nekoliko razvojnih i metaboličkih procesa s odgovarajućim kratkoročnim i dugoročnim zdravstvenim učincima [38,39,40,41]. Mehanizam za regulaciju ekspresije gena putem masnih kiselina uključuje članove superobitelji nuklearnih receptora koji funkcioniraju kao faktori transkripcije. Postoji nada da će razumijevanje kako masne kiseline reguliraju faktore transkripcije koji igraju značajnu ulogu u metabolizmu ugljikohidrata i lipida pružiti priliku za razvoj nutricionističkih intervencija i terapeutskih strategija s mogućim djelovanjem na nekoliko kroničnih bolesti kao što su bolest srčanih arterija i ateroskleroza, debljina, šećerna bolest tipa 2, veći depresivni poremećaji i shizofrenija [42].

Slijedom navedenih spoznaja, potrebno je istaknuti javno zdravstveni značaj ove problematike i potrebu za organiziranjem šire akcije zdravstvenog prosvjećivanja pučanstva, kako na temu utjecaja esencijalnih masnih kiselina na rast i razvoj djeteta tako i na temu zdrave prehrane tijekom trudnoće i ranog djetinjstva općenito.

LITERATURA:

1. Karlson P. Biokemija, VIII. izdanje prema XIII. njemačkom izdanju, Zagreb: Školska knjiga; 1993: 256-8.
2. Clandinin MT, Jumpsen J, Suh M. Relationship between fatty acid accretion, membrane composition and biologic function. J Pediatr 1994; 125(5): 25-32.
3. British Nutrition Foundation Task Force. Unsaturated fatty acids, nutritonal and phisiological significance. The report of BNF task Force, London: British Nutrition Foundation,1992.
4. Pawlosky RJ, Hibbelin JR, Novotny JA, Selem N. Psyhological compartmental analysis of linolenic acid metabolism in adult humans. J Lipid Res 2001;42:1257-65.
5. Mayers PA. Metabilism of unsaturated fatty acid and eicosanoids. In: Murray RK, Granner DK, Mayers PA, Rodwell VW, eds. Harper s Biocemistry 24th edn. Prentice Hall London 1996;236-44.
6. Haag M. Essential fatty acid and the brain. Canad J. Psychiatry 2003; 48: 195-203.
7. Singh M . Nutrition, brain and environment. How to have smarter babies? Indian Pediatr 2003;40: 213-20.
8. Ghafornissa SA. Requirements of dietry fats to meet nutritonal needs and prevent risk of atherosclerosis: an Indian perspective. Indian J Med Res 1998; 108: 191-202.
9. Singh M. Essential fatty acids, DHA and human brain. Indian J Pediatr 2005;72(3):239-42.
10. Clandinin MT, Chappel JE, Leong S, Heim T, Swyer PR, Chance GW. Intrauterine fatty acid accretion in human brain: implications for fatty acid requrements. Early Hum Dev 1980; 4:121-29.
11. Uauy R, Mena P, Rojas C. Essential fatty acids in early life: Structural and functional role. Proceedings of the Nutrition Society 2000; 59: 3-15.
12. Smuts CM, Huang M, Mundy D, et al. A randomized trail docosahexaenoic acid supplementation during the third trimester of pregnancy. Obstet. Gynecol 2003; 101(3): 469-79.
13. Fidler N, Sauerwald T, Pohl A et al. Docosahexaenoic acid transfer into human milk after dietary supplementation: a randomized clinical trail. J Lipid Res 2000; 41: 1376-83.
14. Makrides M, Neuman MA, Gibson RA. Effects of maternal docosahexaenoic acid (DHA) supplementation on breats milk compositions. Euro J Clin Nutr 1996;50: 352-7.
15. Burgess JR, Stevens L, Zhang W, Peck L. Long chain polyunsaturated fatty acids in childern with attention deficit hyperactivity disorder. Am J Clin Nutr 2000;71(1):327-30.
16. Lauritzen L, Hansen HS, Jorgansen MH, Michaelsen KF. The essentialy of long chain n-3 fatty acids in relation to develop and function of the brain and retina. Prog Lipid Res 2001;40:1-94.
17. Michaelsen KF, Lauritzen L, Jorgensen MH, Martenson EL. Breast feeding and brain development. Scandinavian Journal of Nutrition 2003; 47(3):147-51.
18. Mortensen EL, Michaelsen KF, Sanders SA, Reinisch JM. The association between duration breastfeeding and adult intelligence. JAMA 2002;287:2365-71.
19. Anderson JW, Johnstone BM, Remely DT. Breast-feeding and cognitive development: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1999;70: 525-35.
20. Drane DL, Logemann JA. A critical evaluation of the evidence of the association between type of infant feeding and cognitive development. Pediatr Perinat Epidemiol 2000; 14: 349-5.
21. Bouwstra H, Dijck-Brouwer DA, Wildeman JA, et al. Long-chain polyunsaturated fatty acids have a positive effect on the quality of general movements of healthy term infants. Am J Clin Nutr 2003;78:313–8.
22. Dziechciarz P, Horvath A, Szajewska H. Effects of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation during pregnancy and/or lactation on neurodevelopment and visual function in children: a systematic review of randomized controlled trails. J Am Coll Nutr 2010; 29: 443-54.
23. Gjurić G. Prehrana. U: Mardešić i sur. Pedijatrija, 7 izdanje,Zagreb: Školska knjiga; 2003:231-303.
24. Badart Smook A, van Houwellingen AC, Ai MDM, et al. Fetal growth is associated positivly with maternal intake of riboflavin and negtivly with maternal intake of linolenic acid. J Am Diet Assoc 1997; 97: 867-70.
25. Rump P, Hornistra G. The n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acid composition of plasma phospholipids in pregnant women and their infants. Relation with maternal linolenic acid intake. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 32-9.
26. Hornstra G. Importance of polyunsaturated fatty acids of the n-6 and n-3 families for early human development. Eur Lipid Sci Technol 2001;102:379-89.
27. Honstra G. Essential fatty acids during pregnancy, Impact on mother and child. Nestle Nutriton Workshop Series Pediatric Program, The Impact of Maternal Nutriton on the Offspring 2005, 55:83-96.
28. Horvath A, Koletzko B, Szajevska H. Effect of supplementation of women in high-risk preganancies with long-chain polyunsaturated fatty acids on preganancies outcomes and growth measures at birth:a meta-analysis of randomised controlled trails. Br J Nutr 2007;98:253-9.
29. Szajewska H, Horvath A, Koletsko B. Effect on n-3 long chain polyunsaturated fatty acid supplementation of women with low-risk pregnancies on pregnancy outcomes and growth measures at birth: a meta-analysis of randomized controlled trails. Am J Clin Nutr 2006; 83:1337-44.
30. Jensen CL, Voigt RG, Prager TC, Llorente AM, Peters SU, Prager TC, Zou YL, Rozelle JC, Turcich MR, Fraley JK, Anderson RE, Heird WC. Effects of early maternal docosahexaenoic acid intake on neuropsychological status and visual acuty at five years of age of breast –fed term infants. J Pediatr 2010; 157 (6):900-5.
31. Stevens LJ, Zentall SS, Deck JL, et al. Essential fatty acid metabolism in boys with attention- defficit hyperactivity disorder. Am J Clin Nutr 1995; 62:761-8.
32. Stevens LJ, Zentall SS, Abate ML, Kuczek T, Burgess JR. Omega-3 fatty acids in boys with behavior, learning and health problems. Psyhol Behav 1996; 59:915-20.
33. Dunstan JA, Mori TA, Barden A, Beilin LJ, Taylor AL, Holt PG, Prescott SL. Fish oil supplementation in pregnancy modifies neonatal allergen-specific immune responses and clinical outcomes in infants at high risk of atopy: a randomized, controlled trail. J Allergy Clin Immunol 2003;112(6):1178-84.
34. Innis SM, Gilley J, Werker J. Are human milk long-chain polyunsaturated fatty acids related to visual and neural development in breast-fed term infants? J Pediatr 2001; 139(4):532-8.
35. Koletzko B, Cetin I, Brenna J, for the Perinatal Lipid Intake Working Group. Dietary fat intake for pregnant and lactating women. Br J Nutr. 2007;98:873-8.
36. Krauss-Etschmann S, Shadid R, Campoy C, Hoster E, Demmelmair H, Jimenez M, Gil A, Rivero M, Veszpremi B, Decsi T, Koletzko BV for the NUHEAL Study Group. Effects of fish-oil and folate supplementation of pregnant women on maternal and fetal plasma concentrations of docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid: a European randomized multicenter trail. Am J Clin Nutr 2007; 85:1392-400.
37. Koletzko B, Lien E, Agostoni C, Bohles H, Campoy C, Cetin I, Decsi T, Dudenhausen JW, Dupont C, Forsyth S, Hoesli I, Holzgreve W, Lapillonne A, Putet G, Secher NJ, Symonds M, Szajewska H, Willatts P, Uauy R. The roles of long-chain polyunsaturated fatty acids in pregnancy, lactation and infancy: review of current knowlegde and consensus recommedations. J Perinat Med 2008; 36: 5-14.
38. Jump DB. Dietary polyunsaturated fatty acidsand regulation gene transcription. Curr Opin Lipidol 2002;13:155-164.
39. Jump DB, Thelen A, Ren B, Mater M. Multiple mechanisms for polyunsaturated fatty acid regulation of hepatic gene transcription. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1999;60:345-349.
40. Raclot T, Oudart H. Selectivity of fatty acids on lipid metabolism and gene expression. Proc Nutr Soc 1999;58:633-646.
41. Clarke SD, Gasperikova D, Nelson C, et al. Fatty acid regulation of gene expression: A genomic explantation of the Mediterranean diet. Ann NY Acad Sci 2002;967:283-98.
42. Hertz R, Magenheim J, Berman I, Bar-Tana J. Fatty acil-CoA thioesters and ligands of hepatic nuclear factor 4 alpha. Nature 1998;392:512-16.

Slika 1 / Picture 1
Koncentracija DHA u majčinoj krvi u trudnoći i postpartalnom periodu.
DHA concentration in maternal blood during pregnancy and postpartal period