Manjak željeza i njegov utjecaj na rani razvoj mozga dojenčeta

Sažetak

Željezo je važan mikro- nutrijent koji sudjeluje u složenim procesima nastanka, sazrijevanja i funkcioniranja mozga. U vrijeme ranog razvoja mozga manjak željeza remeti mijelinizaciju, metabolizam neurotransmitera i posljedično mijenja funkcioniranje mozga. Teška sideropenija je popraćena sideropeničnom anemijom. Prioritet korištenja željeza od strane hematopoetskog sustava uzrokuje još veći rizik za nastanak poremećaja razvoja i funkcioniranja mozga. Štoviše, izražena sideropenija za vrijeme neonatalnog i dojenačkog razdoblja, uzrokuje trajni deficit u kognitivnim, socijalnim dosezima i općem životnom uspjehu što dovodi do zaključka da postoji kritično razdoblje kada je dostatno prisustvo željeza preduvjet za temeljne procese razvoja mozga. Veliki broj djece sa sideropeničnom anemijom koja je uzrokovana pothranjenošću i parazitarnim bolestima čini ovaj problem visoko prioritetnom temom i ističe ključnu ulogu primarne i sekundarne prevencije.
Ključne riječi: željezo, sideropenična anemija, rani razvoj mozga, dijete

Uvod

Tijekom cijelog života mozak predstavlja dinamičnu strukturu koja se neprekidno remodelira međudjelovanjem unutarnjih i vanjskih čimbenika. Fetalni mozak doživljava brzi rast tijekom posljednjeg tromjesječja trudnoće koji se nastavlja u prvim godinama života. U dojenačkom razdoblju mozak utrostruči svoju težinu (s 350 g na 1000 g) i nastavlja s brzim razvojem tijekom prve 2- 3 godine u kojima dosegne 80% težine koju će imati u odrasloj dobi. Iako se u prvim godinama stvaraju osnove za razvoj inteligencije, vida i govora, temeljni procesi razvoja započinju od trenutka začeća. U prenatalnom razdoblju započinje neuronalna organizacija i diferencijacija, sinaptogeneza, proliferacija glije, biokemijska diferencijacija neurona, sinteza neuro-transmitera i mijelinizacija. Razvoj mozga ima genetski kontroliran hijerarhijski slijed koji se može poremetiti uslijed nepovoljnih epigenetskih utjecaja. Ovisno u kojoj fazi razvoja dođe do štetnog utjecaja događaju se i karakteristične promjene.

Ako do nepovoljnog utjecaja dođe unutar prva tri mjeseca trudnoće može se javiti:

anencefalija
meningokela ili drugi poremećaji zatvaranja neuralne cijevi.

U slučaju nepovoljnog utjecaja nakon 5 mjeseci trudnoće, mogu se javiti:

mentalna retardacija
autizam i slični poremećaji viših moždanih funkcija

Plasticitet mozga rane dječje dobi štiti ga od vanjskih utjecaja i dopušta mu da se prilagodi nepovoljnim utjecajima okoline (npr. pothranjenosti). Učinkovitost mogućnosti prilagodbe ipak ovisi o vremenu nastanka, trajanju i težini štetnih čimbenika. Prehrana je svakako jedan od najvažnijih čimbenika rasta i razvoja mozga. Nepovoljni utjecaj pothranjenosti je najizraženiji u vrijeme brzog rasta mozga. To je razdoblje u kojem je mozak iznimno osjetljiv. Štetni čimbenici koji tada djeluju imaju značajne negativne utjecaje na razvoj mozga i njegovo funkcioniranje. Iako je mozak u fazi brzog razvoja vrlo osjetljiv na nedostatak hranjivih tvari, jednako tako u tom razdoblju pokazuje i najveći stupanj plasticiteta a time i sposobnosti kompenziranja nastalih strukturnih i funkcijskih oštećenja.

Deficit određenih makro- i mikro-nutrijenata ima veći utjecaj na razvoj mozga od drugih. To je u prvom redu manjak bjelančevina, određenih masti, željeza, cinka, bakra, joda, selena, vitamina A, holina i folata. Utjecaj manjka bilo koje hranjive tvari na razvoj mozga određen je dobi djeteta kad je nedostatak nastao, te stupnjem i trajanjem deficita. Specifični učinak nedostatka određene hranjive tvari ovisi o fiziološkim procesima u pojedinim dijelovima mozga u kojima tvar sudjeluje, a očituje se kao neurološki ispad funkcije u tom specifičnom području. Primjerice, nedostatak željeza utječe na mijelinizaciju, monoaminsku sintezu neurotransmitera i metabolizam u hipokampusu u novorođenačkom razdoblju. Dokaz tih utjecaja je smanjenje brzine provođenja (mijelinizacija), promjene u motorici, afektu (monoamini) i pamćenju (hipokampus) (1, 2). Nažalost, u svijetu je vrlo rasprostranjena opća pothranjenost koja je istovremeno povezana s nedostatkom većeg broja makro- i mikro-nutrijenata.

Manjak željeza

Nedostatak željeza (sideropenija) je često prisutna u trudnica i dojenčadi. Postoji nekoliko stadija manjka željeza. Prvi stadij je smanjenje pohrane željeza zbog nedostatne dobave. Drugi je stadij manjak željeza (bez anemije) s ispražnjenjem spremišta koje se još nije odrazilo na sintezu hemoglobina. Treći je stadij anemija zbog manjka željeza. Anemija zbog nedostatka željeza (sideropenična anemija) je prisutna u 1-2 milijarde ljudi u svijetu (3).

U SAD-u manjak željeza ima 9% djece u dobi od 1-2 godine, 3% djece u dobi od 3-5godina, 2% djece od 6-11godina te 9-11% adolescentica i žena generativne dobi (4). Mnoge su studije pokazale da sideropenična anemija u trudnoći, posebno ona teška, predstavlja značajni rizik za sniženje fetalne zalihe željeza (5). Sadržaj željeza u majčinom mlijeku nije dostatan da zadovolji rezerve tijekom prve godine života, a nadokanda željeza dojiljama nije pokazala zadovoljavajući učinak.

Opći zaključak je da se željezo daje svoj dojenčadi nakon 6 mjeseci, a od 2. mjeseca svoj nedonešenoj dojenčadi i nedostaščadi (6,7). Česti poremećaji u trudnoći, kao što su smanjeni intrauterini rast i gestacijski dijabetes melitus, povećavaju rizik od sideropenije u kasnom fetalnom i neonatalnom razdoblju.

Najpouzdaniji biokemijski pokazatelj prve faze manjka željeza je serumski feritin. U drugoj fazi, uz snižene razine feritina javlja se smanjenje serumskog željeza i povećanje ukupnog kapaciteta vezivanja željeza (TIBC).

U trećoj fazi manjka željeza prisutni su hematološki pokazatelji anemije:

smanjeni hemoglobin
prosječni volumen eritrocita (MCV)
broj retikulocita
povišen koeficijent varijabilnosti volumena eritrocita (red cell distribution width – RDW) (8).

Novorođenčad rođena od majki sa sideropeničnom anemijom imaju niže vrijednosti feritina i češće se u njih nalazi anemija (5). U trudnica s preanemijom niska koncentracija feritina korelira s nižom koncentracijom feritina u novorođenčadi (9). Novorođenče rođeno s niskom koncentracijom feritina ima smanjene fetalne zalihe željeza što može dovesti do rizika za nastanak postnatalne sideropenije i oštetiti razvoj mozga. Najčešći uzrok nedostatka željeza u fetusu je nedostatak željeza u majke. Kao što je prije spomenuto, anemija majki komplicira 30-50% trudnoća u zemljama u razvoju. Za razliku od toga, u razvijenim zemljama gdje se nadoknada željeza rutinski sprovodi, učestalost komplikacija iznosi manje od 1%.

Osnovno obilježje iskorištavanja željeza u fetalnom i neonatalnom razdoblju je da se ono primarno ugrađuje u eritrocite a tek onda u ostala tkiva a tako i mozak. Dakle, ako su zalihe željeza nedostatne za potrebe svih organskih sustava, moguć je rizik za oštećenje mozga iako dojenče nije anemično (ako postoji sideropenija bez sideropenične anemije) (10). Dojenčad sa sideropeničom anemijom pokazuje slabije rezultate u testovima spoznajnog, motoričkog, socio-emocionalnog i neurofiziološkog razvoja u usporedbi s kontrolnom skupinom. Terapija željezom ne dovodi uvijek do zadovoljavajućih dugoročnih rezultata. Novija randomizirana istraživanja pokazuju važnost nadoknade željezom što ranije, prije nego oštećenja postanu teška i kronična. Na taj način će se prevenirati i reparirati mnogi poremećaji (11). Obzirom na veliku učestalost sideropenije, potencijalna oštećenja razvoja mozga dojenčadi zbog ranog nedostatka željeza i niži dosezi u spoznajnom razvoju su zabrinjavajuća pojava, ne samo na individualnoj nego i na društvenoj razini.

Uloga željeza u mozgu: istraživanja na životinjama i ljudima

U mozgu postoji:

sustav za ugradnju željeza iz plazme (transferinski receptor)
mehanizam za prijenos željeza (transferin – Tf) (12)
mehanizam za nakupljanje željeza u stanicama (H i L izoforme feritina)
funkcionalna pričuva željeza u svakoj stanici (13, 14, 15)

Krvno-moždana barijera omogućava učinkovitu regulaciju prijenosa željeza iz plazme u cerebro-spinalni likvor gdje je korioidni pleksus također regulator transporta željeza u i izvan mozga. Tijekom sazrijevanja mozga, mijenja se i sazrijeva funkcija krvno – moždane barijere. Svi dijelovi mozga ne sadrže istu količinu željeza. Bazalni gangliji, substantia nigra i duboke cerebelarne jezgre su najbogatiji željezom. Magnetskom rezonancom se može odrediti distribucija željeza u mozgu djeteta i adolescenta (16, 17). Najveće koncentracije željeza se nalaze u globus pallidusu, nucleusu caudatuisu, putamenu i substanitii nigri (18). Zanimljivo je da substantia nigra nije bogata željezom sve do dobi od 12 do 15 godina (17). Koncentracija željeza u mozgu je najveća pri porodu, potom opada tijekom prve godine, sve do ponovnog porasta koji se poklapa s dobi kada započinje mijelinizacija i kada se nalazi pojačana ekspresija Tf mRNA (18, 19, 20). Navedena dinamika potvrđuje koliko je važan trenutak u kojem je nastupio nedostatak željeza (timing). Ova biološka mjerenja su prvi pokazatelji koji direktno pojašnjavaju zapažanje da dojenčad sa sideropeničnom anemijom zaostaju u razvoju zbog biološkog poremećaja.

Kako gotovo sva dosadašnja istraživanja temeljena na kliničkim opažanjima provedenim nakon nadoknade željeza pokazuju odsustvo potpunog oporavka funkcija unatoč naknadne uspostave urednih koncentracija željeza, može se zaključiti da postoje kritična razdoblja razvoja mozga kada je za normalni rast i razvoj potrebno prisustvo dostatnih količina željeza. U pravilu, riječ je o kratkim vremenskim razdobljima, nakon kojih korigiranje specifičnih deficita (u ovom kontekstu – željeza) ne dovodi do uspostave normalnog tijeka razvoja. Za razliku od kritičnog razdoblja u najmlađoj dobi, nadoknada željeza odraslih i adolescenata sa sideropenčnom anemijom dovodi do potpune normalizacije u ponašanju i spoznajnim sposobnostima (21).

Dopaminergijski sustav se razvija naglo kroz rani postnatalni život i obilježava ga brzi porast broja dopaminskih transportera i receptora koji traje sve do ranog puberteta. Drugi monoamiski transporteri i receptori također postaju aktivni za vrijeme razvoja neuronske mreže s porastom njihova broja do puberteta i odrasle dobi. Ovakva monoaminska dinamika ima važnu ulogu u organizaciji rasta aksona i oblikovanju sinapsi za vrijeme ranog razdoblja rasta mozga, dok kasnije (starenjem) prelazi u svoju tradicionalnu ulogu neurotransmisije. Uloga željeza i drugih mikronutrijenata u uklanjanju viška neuronskih spojeva još nije sasvim razjašnjena, kao ni utjecaj željeza u biologiji mozga na pojedine razvojne funkcije.

Istraživanja i rezulati

Mnoga istraživanja su se u posljednja četiri desetljeća bavila ulogom željeza u metabolizmu neurotransmitera. Ona sva ukazuju da je željezo neizostavna komponenta mnogih enzima koji sudjeluju u sintezi neurotransmitera (22, 23) kao što su triptofan hidroksilaza (sinteza serotonina) i serotonin hidroksilaza (sinteza norepinefrina i dopamina). Nadalje, željezo je kofaktor u ribonukleotid reduktazi i temelj za funkcioniranje mnogih reakcija elektronskog transfera u metabolizmu lipida i energetskom metabolizmu mozga. Važan je i u aktivnosti monoamin oksidaze, enzimu zaduženom za pravilnu razgradnju tih neurotransmitera (23). Neposredni mehanizam utjecaja staničnog željeza na metabolizam monoamina tek treba istražiti iako novija istraživanja na kulturi stanica govore u prilog teoriji da je riječ o iznimno važnim procesima koji su nužni za normalan razvoj mozga i njegovo funkcioniranje (24). Eksperimenti na stanicama feokromocitoma (PC12 stanična kultura) i neuroblastoma su pokazali povezanost između koncentracije željeza i ekspresije dopaminskog i norepinefrinskog transportera. Ova istraživanja su po prvi put dokazala povezanost staničnog željeza s metabolizmom monoamina (25).

Uloga željeza u mijelinizaciji na mozak glodavaca je poznata već nekoliko desetljeća (26-34). Novija istraživanja su pokazala neke od mogućih mehanizama utjecaja nedostatka željeza, pokazujući promjene u sintezi mijelinskih lipida i fosfolipida (s učinkom na strukturu mijelina) u cijelom mozgu (35), kao i u njegovim specifičnim regijama (29-31). U cijelom mozgu, kao i u mijelinskim frakcijama, sastav lipida ostaje promijenjen i u odrasloj dobi bez obzira na dostignutu normalnu koncentraciju željeza (35,36). Prisutne su i promjene (m)RNA zadužene za transkripciju osnovnog mijelinskog proteina (BMP -basic myelin protein) (37). Ako se dogodila promjena sastava osnovnog mijelinskog proteina, promijenjena glasnička (m)RNA je prisutna i do 6 mjeseci nakon terapije željezom (38).

Različiti modeli dijeta s reduciranim unosom željeza su korišteni u istraživanjima rane sideropenične anemije i uključivali su praćenje promjena koje prate sideropeničnu anemiju majke, fetusa i mladunčadi glodavaca. Stupanj sideropenije u tim modelima utječe na razvoj mozga mijenjajući gensku ekspesiju i proteinski profil u cijelom mozgu ili pojedinim njegovim dijelovima.

Kao odgovor na sideropeniju, u mozgu mladunčadi porasli su receptori transferina, aktivnost gena za transport dvovalentnog metala kao i proteinska ekspresija proporcionalno stupnju sideropenije (39-41). Istraživanje na mozgu manje grupe mladunčadi štakora koja se ne hrani majčinim mlijekom, a tijekom gestacije i laktacije su imala umjerenu anemiju, pokazalo je značajne promjene na više od 300 transkripta, u smislu njihove pojačane i smanjene regulacije (otprilike u istom omjeru) (37). Veća je važnost da je 5 gena ostalo promijenjeno, u smislu njihove smanjene aktivnosti, i u dobi mladunčadi od 180 dana. Ti su geni odgovorni za postojanost citoskeleta i funkcioniranje sinapsi. Za gen koji regulira sintezu mikrotubularnog proteina 2 se dokazalo da ima promijenjenu ekspresiju uz posljedičnu poremećenu distribuciju proteina u hipokampusu odraslog štakora nakon rane sideropenične anemije (32). Ovaj tip strukturalne promjene može oštetiti sinapse i uzrokovati dugotrajnu promjenu ponašanja nakon rane sideropenične anemije.

Većina nasumičnih kontroliranih istraživanja rane nadoknade željeza (42-51) pokazala su pozitivni utjecaj željeza. Raspon utjecaja na motoričke funkcije bio je u istraživanjima u razvijenim zemljama od 0.27 do 0.39 s.d., a za socio-emocionalne funkcije od 0.30 do 0.41 s.d. (52). Pozitivan utjecaj na spoznajne funkcije praćen je samo kroz jedno istraživanje (44). U njemu su zdrava, terminski rođena djeca podijeljena u dvije skupine. Prva skupina je dobijala nadoknadu željeza (n= 1123) dok je druga (n= 534) bila bez nje. U dobi od 12 mjeseci pojavnost sideropenične anemije je bila 3,1% dok je u drugoj skupini bila 22,6%.

Koristeći Faganov test dojenačke inteligencije i mjerenja temperamenta, te korištenjem Beyley-evog testa dojenačkog mentalnog i psihomotornog razvoja, utvrđene su značajne razlike između navedenih skupina djece. Skupina koja nije dobijala nadoknadu željeza je iskazivala manje pozitivnih emocija, socijalne interakcije ili interakcije sa primarnim skrbnikom. U navedenoj skupini je zapažena i veća učestalost otežanog umirivanja djeteta riječima ili igračkama. Općenito, ova su djeca u manjoj mjeri pozitivno odgovarala na podražaje iz okoline, te autori zaključuju da je time smanjena potencijalna korist od pozitivnih vanjskih utjecaja na rani razvoj mozga.

Neurološke posljedice rane sideropenije u djece

Poremećaj razvoja

Većina istraživanja o utjecaju sideropenije dojenčadi na razvoj i ponašanje djece provedena su u dobi od 6 do 24 mjeseci kada je učestalost sideropenije najviša. Istraživanja provedena u različitim dijelovima svijeta pokazuje slabije spoznajne, motoričke, i/ili socijalno/emocionalne funkcije djece koja su imala sideropeničnu anemiju u dojenačkoj dobi u usporedbi s zdravom dojenčadi (52- 54).

Opsežna istraživanja utjecaja sideropenije na neuromotorni razvoj je pratio Lozoff sa suradnicima na skupini zdrave, terminski rođene djece, u Costa Rici (53). U inicijalnom istraživanju (55) su u skupini od 191 zdrave djece u dobi između 12 i 23 mjeseci određivani hemoglobin i željezo u serumu. Bayley-evim razvojnim skalama je praćen psihomotorički status prije terapije, nakon jednog tjedna i nakon tri mjeseca po započinjanju terapije željezom. Prije početka liječenja značajno niže rezultate u mentalnom i motoričkom razvoju su postizala sva djeca sa razinama hemoglobina ispod 10 g/L. Nakon tjedan dana terapije nisu zabilježene značajne promjene. Nakon 3 mjeseca terapije u sve djece je korigirana anemija no u 64% njih je još uvijek postojala sideropenija.

Rezultati istraživanja

Rezultati testiranja psihomotoričkih sposobnosti nakon tri mjeseca terapije su ostali značajno slabiji, čak i u 36% djece kod koje je korigirana i sideropenija. U nastavku praćenja se pokazalo da niti nakon produljene nadoknade željeza u trajanju od 6 mjeseci ne dolazi do smanjenja spoznajnih deficita. U slijedećoj studiji, Lozoff i suradnici su pokazali da opisane razlike perzistiraju pri ponavljanoj procjeni u dobi od 5 godina i u dobi između 11 i 14 godina (56). Pokazalo se da i u adolescenciji postoji razlika u motorici, češće ponavljanje razreda, anksioznost/depresija, socijalni problemi, nedostatak pažnje i znatno zaostajanje u spoznajnim testovima do 19. godine unatoč terapiji željezom kojom je korigirana sideropenična anemija u dojenčakoj dobi (57). Najnovije meta-analize su pokazale dugotrajni utjecaj na kvocijent inteligencije, koji je 1,73 boda niži za svakih 10 g/l nižu vrijednost hemoglobina (58).

Sideropenija bez anemije u dojenačkoj dobi također uzrokuje poremećaje u neuromotornom razvoju, ali nisu zamjećeni poremećaji ponašanja. Poremećaji su u adolescentnoj dobi jedva zamjetni i reverzibilni (59).

Sideropenija u starije djece uzrokuje spoznajne poremećaje. Predškolci sa i bez anemije imaju poremećaj pažnje koji rezultira poremećajima viših spoznajnih funkcija (60).

Sinkopa

U nedavno objavljenoj retrospektivnoj studiji 106 djece u dobi do 19 godina s neurološki posredovanom sinkopom je imalo niže vrijednosti serumskog feritina, saturaciju transferina i razinu hemoglobina u odnosu na one s drugim uzrokom sinkopa. Djeca s neurološki uzrokovanom sinkopom su imala sideropeniju (15%), anemiju (11%) ili sideropeničnu anemiju (7%). Smanjene zalihe željeza vjerojatno uzrokuju disfunkciju enzima koji su uključeni u sintezu i razgradnju kateholamina. To bi moglo objasniti zašto su sinkope česte u adolescentica (61).

Moždani inzult u djece

Moždani inzult u djece se javlja vrlo rijetko. Prema podacima iz literature očekujemo ga u 2-3/100.000 djece godišnje. Uzrok je nepoznat kod 20-36% ishemijskih inzulta i 16% hemoragijskih inzulta. Povezanost sideropenije i inzulta navodi se u djece i odraslih. Tri moguća uzroka inzulta su trombocitoza, hiperkoagulabilnost ili hipoksija. Inzult se klinički najčešće prezentira kao hemiplegija. Bilateralno zahvaćanje se može prezentirati kao poremećaj svijesti. Pacijent može imati poremećaj ponašanja, raspoloženja i pojavu fokalnih i multifokalnih konvulzija.

Maguire i sur. su u retrospektivnoj studiji od 15 djece s inzultom i 143 kontrola pokazali da je sideropenična anemija češća u djece s inzultom (53% naprama 9%) (55, 62).

Afektivne respiratorne krize

Afektivne respiratorne krize se također povezuju sa sideropenijom. Svakako je emocionalna komponenta inicijator slijeda zbivanja koji vode u duboku hipoksiju, gubitak svijesti i ponekad konvulzija. Svakako, anemija pridonosi smanjenoj oksigenaciji i lakše započinje kaskada daljnjih procesa. Holowatch je analizirao vrijednosti hemoglobina i usporedio skupinu od 160 djece u dobi od 3 mjeseca do 3 godine s afektivnim respiratornim krizama sa skupinom od 192 djece koje su imale febrilne konvulzije i skupinom od 572 djece hospitalizirane zbog drugih razloga. Vrijednosti hemoglobina manje od 79 g/l nalazile su se kod 23,5% djece s afektivnim respiratornim krizama, 2,6% djece s febrilnim konvulzijama i kod 6,9% djece hospitalizirane zbog drugih razloga (63).

Boon je analizirao da li terapija željezom smanjuje učestalost afektivnih respiratornih kriza. Utvrdio da je korisna (NNT=2), te da je poboljšanje vjerojatnije kod djece sa sideropeničnom anemijom (64).

Shizofrenija

Skupina istraživača u Državnom njujorškom psihijatrijskom institutu je kroz 22 godine pratila 6872 djece čijim su majkama temeljem više izmjerenih vrijednosti izračunali prosječnu razinu hemoglobina tijekom trudnoće. Učestalost pojave shizofrenije je iznosila 0,8%. Skupina djece čije su majke imale prosječnu razinu hemoglobina tijekom trudnoće nižu od 10,0 g/L su imala četiri puta veću učestalost oboljevanja u usporedbi s majkama koje su imale prosječnu vrijednost hemoglobina iznad 12,0 g/L. U raspravi o mogućim uzrocima, autori ističu sideropeniju kao mogući uzrok navedenog opažanja (65).

Zaključak

Željezo je važno za normalan razvoj mozga. Istraživanja na životinjama pokazuju da je željezo važno za normalan razvoj mozga i mijelinizaciju. Manjak željeza za vrijeme trudnoće i laktacije uzrokuje poremećaje u razvoju i funkcioniranju mozga koji su ireverzibilne i mogu se zapaziti slabijim dosezima u kognitivnom i socijalnom razvoju. Ovi podaci upućuju na važnost prevencije manjka željeza u žena generativne dobi, tijekom trudnoće, dojenja, te u djece – posebno u prve dvije godine života, kao i na nužnost pridržavanja. Programa preventivnih mjera iz obaveznog zdravstvenog osiguranja koji predviđa kontrolu hemoglobina iz kapilarne krvi u dobi od 6 i 12 mjeseci te u dobi od 2, 4 i 6 godina (66). U rizičnim situacijama potrebne su kontrole prema indikaciji, u pravilu ranije i češće u usporedbi s općim programom.

Ukoliko imaš bilo kakvih drugih pitnaja ili nedoumica, slobodno odaberi stručnjaka iz našeg LittleDot tim-a i pošalji upit putem LittleDot platforme.

Upit također možeš poslati i putem LittleDot aplikacije.

Nemaš aplikaciju? Možeš je slobodno preuzeti za Android i iOS.

Fernstrom JD. Uauy R. Arroyo P. ur Nutrition and Brain. Nestec Ltd. and Vevey/S. Karger AG, Basel. Nestle Nutrition Workshop Series Clinical & Performance Program 2001;5:41–72.
Georgieff MK. Nutrition and the developing brain: nutrient priorities and measurement. Am J Clin Nutr 2007; 85(suppl):614–20.
Stoltzfus RJ. Defining iron-deficiency anemia in public health terms: A time for reflection. J Nutr 2001;131:565–7.
Looker AC, Dallman PR, Carroll MD, Gunter MT, Johnson CL. Prevalence of iron deficiency in the United States. JAMA 1997;277:973-6.
Allen LH. Anemia and iron deficiency: Effects on pregnancy outcome. Am J Clin Nutr 2000;71:1280–4.
Bliss RM. Metals essential to the brain’s hardwiring. Agricultural Research 2007;55:8.
Hornestra G, Uauy R, Yang X. The Impact of Maternal Nutrition on the Offspring. Nestec Ltd. and S. Karger, Basel, Freiburg, Paris, London, New York, Bangalore, Bangkok, Singapore, Tokyo, Sydney. 2005. Nestle Nutrition
Workshop Series, Pediatric Program, Vol. 55.
Lesperance L. Putting a dent in iron deficiency. Contemporary Pediatrics 2002;19:60-79.
Lao TT, Loong EP, Chin RK, Lam CW, Lam YM. Relationship between newborn and maternal iron status and haematological indices. Biol Neonate 1991;60:303–7.
Beard J. Iron Deficiency Alters Brain Development and Functioning. J Nutr 2003; 133 (5): 1468S.
Idjradinata P, Pollitt E. Reversal of developmental delays in iron-deficient anaemic infants treated with iron. Lancet 1993;341:8836:1-4.
Lozoff B, Brittenham GM., Wolf AW, McClish DK, Kuhnert PM, Jimenez E. Iron deficiency anemia and iron therapy: effects on infant developmental test performance. Pediatrics 1987;79: 981–95.
Beard JL, Connor JR, Jones BC. Iron in the brain. Nutr Rev 1988;51:157–70.
Epstein R, Connor J R. The role of iron in neurodegenerative disease. U: Bondy SE. Chemicals and Neurodegenerative Disease. Melbourne, Australia: Prominent Press, 1999;28-50.
Wigglesworth JM, Baum H. Iron dependent enzymes in the brain. U: Youdim MBH. Brain Iron: Neurochemical and Behavioural Aspects. New York: Taylor and Francis,1988; 25–66.
Dwork AJ, Lawler G, Zybert PA, Durkin M, Osman M, Willson N, Barkai AI. An autoradiographic study of the uptake and distribution of iron by the brain of the young rat. Brain Res 1990;518:31–9.
Aoki S, Okada Y, Nishimura K, Barkovich AJ, Kjos BO, Brasch RC, Norman D. Normal deposition of brain iron in childhood and adolescence: MR imaging at 1.5 T. Radiology 1989;172:381–5.
Connor JR, Menzies S. Relationship of iron to oligodendrocytes and myelination. Glia 1996;17:83–96.
Roncagliolo M, Garrido M, Walter T, Peirano P, Lozoff B. Evidence of altered central nervous system development in infants with iron deficiency anemia at 6 mo: delayed maturation of auditory brainstem responses. Am J Clin Nutr 1998; 68:683–90.
Connor JR, Fine RE. Development of transferrin-positive oligodendrocytes in the rat central nervous system. J Neurosci Res 1987;17:51–9.
Dobbing J. Undernutrition and the developing brain. The relevance of animal models to the human problem. Bibl Nutr Dieta 1992;17:35–46.
Beard JL, Connor JR, Jones BC. Iron in the brain. Nutr Rev 1993;51:157–70.
Yehuda S. Neurochemical basis of behavioral effects of brain iron deficiency in animals. In: Dobbing J. Brain, Behavior and Iron in the Infant Diet. London: Springer-Verlag, 1990; 83–106.
Erikson KM, Jones BC, Hess EJ, Zhang Q, Beard JL. Iron deficiency decreases dopamine D1 and D2 receptors in rat brain. Pharmacol Biochem Behav 2001;69:409–18.
Lozoff B, Georgieff MK. Iron Deficiency and Brain Development. Iron Metabolism and its Disorders in Neurology. Seminars in Pediatric Neurology 2006; 13(3):158-65.
Beard JL, Connor JR, Iron status and neural functioning. Ann Rev Nutr 2003; 23:41–58.
Pinero D, Jones B, Beard JL. Variations in dietary iron alter behavior in developing rats. J Nutr 2001;131: 311–8.
Tkac I, Rao R, Georgieff MK, Gruetter R. Developmental and regional changes in the neurochemical profile of the rat brain determined by in vivo 1H NMR spectroscopy. Magn Reson Med 2003;50:24–32.
Ward KL, Tkac I, Jing Y, Felt B, Beard J, Connor J i sur. Gestational and lactational iron deficiency alters the developing striatal neurometabolome and behaviors in the young rats. J Nutr 2007;137(4):1403-9.
Ye Z, Connor JR . Identification of iron responsive genes by screening cDNA libraries from suppression subtractive hybridization with antisense probes from three iron conditions. Nucleic Acids Res. 2000;28:1802–7.
Rao R, Tkac I, Townsend EL, Gruetter R, Georgieff MK. Perinatal iron deficiency alters the neurochemical profile of the developing rat hippocampus. J Nutr 2003;133:3215–21.
Jorgenson LA, Wobken JD, Georgieff MK. Perinatal iron deficiency alters apical dendritic growth in hippocampal CA1 pyramidal neurons. Dev Neurosci 2003;25:412–20.
McEcheron MD, Cheng AY, Liu H Connor JR, Gilmartin MR. Perinatal nutritional iron deficiency permanently impairs hippocampus-dependent trace fear conditioning in rats Nutr Neurosci. 2005;8:195–206.
Larkin EC, Rao GA. Importance of fetal and neonatal iron: Adequacy for normal development of central nervous system. U: Dobbing J. Brain Behaviour and Iron in the Infant Diet. London:Springer-Verlag, 1990;43–62.
Ortiz E, Pasquini JM, Thompson K, Felt B, Butkus G, Beard J i sur. Effect of manipulation of iron storage, transport, or availability on myelin composition and brain iron content in three different animal models. J Neurosci Res 2004;77:681–9.
Kwik-Uribe CL, Gietzen D, German JB, Golub MS, Keen CL. Chronic marginal iron intakes during early development in mice result in persistent changes in dopamine metabolism and myelin composition, J Nutr 2000;130:2821–30.
Clardy SL, Wang X, Zhao W, Liu W, Chase GA, Beard JL, i sur. Acute and chronic effects of developmental iron deficiency on mRNA expression patterns in the brain. J Neural Trans 2005;71(Suppl):1–18.
JL, Erikson K, Jones BC. Neurobehavioral analysis of developmental iron deficiency in rats. Behav Brain Res 2002;134:517–24.
Clardy SL, Wang X, Zhao W, Liu W, Chase GA, Beard JL, i sur. Acute and chronic effects of developmental iron deficiency on mRNA expression patterns in the brain. J Neural Trans 2006;(71):173-96.
Han J, Day JR, Connor JR, Beard JL. Gene expression of transferrin and transferrin receptor in brains of control vs. iron-deficient rats. Nutr Neurosci. 2003;6:1–10.
Siddappa AJ, Rao R, Wobken JD, Casperson K, Leibold EA, Connor JR, i sur. Iron deficiency alters iron regulatory protein and iron transport protein expression in the perinatal rat brain, Pediatr Res 2003;53:800–80.
Heywood A, Oppenheimer S, Heywood P, Jolley D. Behavioral effects of iron supplementation in infants in Madang, Papua New Guinea. Am J Clin Nutr 1989;50:630–64.
Moffatt MEK, Longstaffe S, Besant J, Dureski C. Prevention of iron deficiency and psychomotor decline in high risk infants through iron fortified infant formula: A randomized clinical trial. J Pediatr 1994;125:527–53.
Lozoff B, De Andraca I, Castillo M, Smith JB, Walter T, Pino P. Behavioral and developmental effects of preventing iron-deficiency anemia in healthy full-term infants. Pediatrics 2003;112:846–54.
Friel JK, Aziz K, Andrews WL, Harding SV, Courage ML, Adams RJ. A double-masked, randomized control trial of iron supplementation in early infancy in healthy full-term breast-fed infants. J Pediatr 2003; 143:582–6.
Stoltzfus RJ, Kvalsvig JD, Chwaya HM Montresor A, Albonico M, Tielsch JM, i sur. Effects of iron supplementation and anthelmintic treatment on motor and language development of preschool children in Zanzibar: Double blind, placebo controlled study. BMJ 2001;323:1389–93.
Black MM, Baqui AH, Zaman K, Ake Persson L, El Arifeen S, Le K i sur. Iron and zinc supplementation promote motor development and exploratory behavior among Bangladeshi infants. Am J Clin Nutr 2004; 80:903–10.
Lind T, Lonnerdal B, Stenlund H, Gamayanti IL, Ismail D, Seswandhana R, i sur. A community-based randomized controlled trial of iron and zinc supplementation in Indonesian infants: Effects on growth and development. Am J Clin Nutr 2004;80:729–36.
Black MM, Sazawal S, Black RE, Khosla S, Kumar J, Menon V. Micronutrient supplementation leads to improved development and behavior among infants born small-for-gestational age. Pediatr Res 2002;51: 2565.
Williams J, Wolff A, Daly A, MacDonald A, Aukett A, Booth IW. Iron supplemented formula milk related to reduction in psychomotor decline in infants for inner city areas: Randomised study. BMJ 1999;318: 693–8.
Morley R, Abbott R, Fairweather-Tait S, MacFadyen U, Stephenson T, Lucas A. Iron fortified follow on formula from 9 to 18 months improves iron status but not development or growth: A randomised trial. Arch Dis Child 1999;81:247–252
Walker SP, Wachs TD, Gardner JM, Lozoff B, Wasserman GA, Pollitt E, i sur. Child development: Risk factors for adverse outcomes in developing countries. Part of a 3 part series on child development. Lancet 2007;369(9556):145-57.
Lozoff B, Beard J, Connor J, Barbara F, Georgieff M, Schallert T. Long-lasting neural and behavioral effects of iron deficiency in infancy. Nutr Rev 2006;64:34–43.
McGregor G, Ani C. A review of studies on the effect of iron deficiency on cognitive development in children. J Nutr 2001;131:649–68.
Lozoff B, Brittenham GM, Wolf AW, McClish DK, Kuhnert PM, Jimenez E, i sur. Iron deficiency anemia and iron therapy effects on infant developmental test performance. Pediatrics 1987;79:981-95.
Lozoff B, Jimenez E, Hagen J, Mollen E, Wolf AW. Poorer behavioral and developmental outcome more than 10 years after treatment for iron deficiency in infancy. Pediatrics 2000;105(4):E51.
Lozoff B, Jimenez E, Smith JB. Double burden of iron deficiency and low socio-economic status: A longitudinal analysis of cognitive test scores to 19 years. Arch Pediatr Adol Med 2006;160(11):1108-13.
Stoltzfus RJ, Mullany L, Black RE. Iron deficiency anaemia. U: Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A i sur. ur. Comparative Quantification of Health Risks: Global and Regional Burden of Disease Attributable to Selected Major Risk Factors. World Health Organization. Geneva. 2004;163–209.
Lozoff B, Jimenez E, Wolf AW. Long-term developmental outcome of infants with iron deficiency. N Engl J Med 1991;325:687-94.
Pollitt E, Saco-Pollitt C, Leibel RL, Viteri FE. Iron deficiency and behavioral development in infants and preschool children. Am J Clin Nutr 1986;43:555-65.
Jarjour IT, Jarjour LK. Low iron storage in children and adolescents with neurally mediated syncope. J Pediatr 2008;153:40-1.
Maguire JL, de Veber G, Parkin PC. Association between iron-deficiency anemia and stroke in young children. Pediatrics 2007;120(5):1053-7.
Holowach J, Thurston DL. Breath-holding spells and anemia. N Engl J Med 1963;268:21-3.
Boon R. Does iron have a place in the management of breath holding spells? Arch Dis Child 2002;86:77–81.
Insel BJ, Schaefer CA,McKeague IW, Susser ES, Brown AS. Maternal iron deficiency and the risk of schizophrenia in offspring. Arch Gen Psychiatry 2008;65(10):1136-44.
Program mjera zdravstvene zaštite iz osnovnog zdravstvenog osiguranja. Narodne novine 2002;30:647.