Prevencija pneumokokne bolesti u djece

Što je pneumokokna bolest i kako nastaje?

Streptococcus pneumoniae (pneumokok) je najčešći uzročnik akutne bakterijske infekcije u djece. Pneumokokna bolest klinički se manifestira kao upala srednjeg uha, akutni sinuitis i upala pluća. U manjem broju slučajeva pneumokok uzrokuje tzv. Invazivne bolesti kao što su bakterijemija/sepsa, bakterijemična pneumonija, meningitis, empijem pleure, bakterijski peritonitis te rjeđe endokarditis i osteomijelitis. Pneumokok je vrlo važan uzročnik bolesti u svim dobnim skupinama, no osobito je čest u djece mlađe od 5 godina i u osoba starijih od 65 godina.

Pneumokok posjeduje polisaharidnu kapsulu koja je najznačajniji virulencijski čimbenik u ove bakterije. Polisaharidna kapsula smanjuje mogućnost fagocitoze bakterije, što joj povećava patogeni potencijal. Na osnovi razlika u građi polisaharidne kapsule, bakteriju je moguće razvrstati u različite serotipove, kojih ima više od 90. Serotipovi Pnc označavaju se arapskim brojevima (i slovima latinske abecede), npr. serotip 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 9 V, 19 A, 23 F i sl. Najranije prepoznati sojevi, opisani početkom 20. stoljeća, izolirani su iz primarno sterilnih materijala, što implicira njihovu glavnu biološku osobitost, a to je invazivnost. Za razliku od ovih sojeva, sojevi s „višim brojevima“ manje su invazivni i uzrokuju infekcije respiratornog sustava bez popratne bakterijemije, iako i među njima ima iznimaka (14, 18C, 19 A) koji češće izazivaju invazivne oblike bolesti.

Bez obzira na velik broj pneumokoka, najveći broj pneumokoknih bolesti, osobito invazivnih pneumokoknih bolesti (IPB) uzrokovano je ograničenim brojem serotipova. Svega desetak serotipova odgovorno je za tri četvrtine slučajeva svuh pneumokoknih bolesti.

Rezistencija pneumokoka prema antibioticima, osobito prema penicilinu i makrolidima u stalnom je porastu, a posljedica je prekomjerne primjene antibiotika. Rezistencija pneumokoka usko je povezana s:

• terapijskim neuspjehom
• češćim komplikacijama
• produženom hospitalizacijom
• te kod invazivnih oblika bolesti s povećanim mortalitetom i trajnim posljedicama po zdravlje.

Smanjenje pojavnosti pneumokoknih bolesti, osobito među djecom, prvenstveno je moguća je primjenom sustavnog cijepljenja koje se u brojnim zemljama provodi posljednjih 15-tak godina. Eliminacijom najčešćih serotipova, koji su najčešće i nositelji rezistencije, cijepljenje protiv pneumokoka vodi i smanjenju uporabe antibiotika te omogućuje preusmjerenje sredstava koja se troše na liječenje pneumokne bolesti i njezinih posljedica na druge zdravstvene prioritete.

Kako se može zaraziti pneumokokom?

Infekcija pneumokokom, s čovjeka na čovjeka, prenosi se kapljičnim putem te je broj pneumokoknih infekcija, osobito među djecom, najveći u kolektivima tokom zimskih mjeseci. Pneumokok je godišnje na globalnoj razini, prije uvođenja učinkovitih pneumokoknih cjepiva, uzrokovao smrt oko 1 milijun djece mlađe od 5 godina. U Sjedinjenim Američkim Državama, u prevakcinalnoj eri je je pneumokokna pneumonija bila povodom oko 400.000 hospitalizacija godišnje. 36% stečenih  pneumonija u odraslih uzrokovano je s Pnc, pri čemu 25-30% bolesnika s pneumokoknom pneumonijom doživi bakterijemiju, što je u SAD iznosilo oko 12.000 slučajeva godišnje. U Europi, u prevakcinalnom razdoblju, 504/100.000 djece mlađe od 5 godina imalo je neku pneumokoknu bolest. Najveća incidencija bilježila se u djece mlađe od 2 godine.

Indicencija IPB-a u Hrvatskoj (točni podaci za neinvazivne oblike bolesti ne postoje) je najviša u djece mlađe od dvije godine i iznosi 36,8/100.000. Najzastupljeniji serotipovi u Hrvatskoj su 14, 6B, 18C i 23F i 19A na koje otpada više od 70% izolata, a što odgovara distribuciji serotipova i u drugim Europskim zemljama prije uvođenja pneumokoknog cjepiva.

Pneumokoknoj bolesti prethodi kolonizacija sluznice nazofarinska. Kod zdravog domaćina, pneumokok ostaje na sluznici te ne dolazi do daljnjih patoloških zbivanja. U slučaju poremećene bakterijske flore, odnosno u slučaju kada količina virulentnih pneumokoka nadvlada obrambene mehanizme domaćina, dolazi do širenja pneumokoka u druge dijelove tijela kao što su srednje uho, sinusi, pluća ili krv.

Kliničke slike pneumokone bolesti dijelimo u dvije skupine; mukozne infekcije u koje ubrajamo otitis, sinuitis i upalu pluća te invazivne bolesti u koje se ubrajaju bakterijemija, sepsa, bakterijemična pneumonija, meningitis i pleuralni empijem. Većina slučajeva invazivne pneumokokne bolesti uzrokovana je ograničenim brojem serotipova pneumokoka, a učinkovito se mogu prevenirati pneumokoknim konjugiranim cjepivom (eng. pneumococcal conjugate vaccine, PCV).

Zbog utjecaja PCV na pneumokoknu kolonizaciju sluznice nazofarinksa, odnosno smanjenje učestalosti nazofaringealnog kliconoštva, cijepljenje ovim cjepivom uzrokuje smanjenje incidencije pneumokokne bolesti i u necijepljenoj odrasloj populaciji.

Prevencija pneumokokne bolesti u djece

Iako prvi pokušaji prevencije pneumokokne bolesti datiraju s početka 20. stoljeća,  era suvremene aktivne imunizacije protiv pneumokoka započinje razvojem i uspješnom primjenom cjepiva sastavljenog od kapsularnih polisaharida 23 najčešća pneumokokna serotipa (eng. pneumococcal polysaccharide vaccine, PPV23). PPV23 nije imunogenično (pa prema tome ni zaštitno) u djece mlađe od 2 godine. K tome PPV23 ne potiče specifičnu mukoznu imunost, dakle, ne djeluje na kolonizaciju pneumokokom, zbog čega ne prevenira nastanak mukoznih infekcija, niti priječi prijenos pneumokoka na necijepljene osobe u okolini.

Cjepivo protiv pneumokoka i razvoj cjepiva

Prvo PCV koje je ušlo u kliničku primjenu (PCV7, Prevenar) sadržavalo je kapsularne antigene 7 pneumokonih serotipova koji su bili najčešći uzročnici IPB u SAD. Kapsularni antigeni u ovom su cjepivu konjugirani na netoksičnu varijentu toksoida difterije (CRM197). Iako je PCV7 primarno dizajniran za prevenciju IPB u djece u SAD i Kanadi, u studijama koje su istraživale seroepidemiologiju IPB u zemljama Europe, utvrđeno je da 7 pneumokoknih serotipova sadržanih u PCV7 uzrokuju oko 75% slučajeva IPB u djece u zapadnoeuropskim zemljama, što je opravdalo uvođenje PCV 7 i u imunoprofilaksu pneumokokne bolesti u Europi.

Osim što utječe na incidenciju IPB, PCV7 smanjuje i kolonizaciju nazofarinksa pneumokokom čime utječe na smanjenje prijenosa infekcije unutar populacije, a donekle smanjuje i pobol od AOM i upale pluća. Već su prve studije učinkovitosti PCV7 nakon uvođenja cjepiva u imunizacijske programe pokazale značajno smanjenje pobola od IPB. Uz to, zamijećen je i pad incidencije IPB u ostatku populacije, među osobama koje nisu cijepljene. PCV7 imalo je učinka i na neinvazivne oblike bolesti, kao što su upala srednjega uha i upala pluća, iako učinak nije bio impresivan kao kod IPB. Početno oduševljene donekle su zasjenili podaci seroepidemioloških studija u zemljama koje su uvele cjepivo, a koji su pokazali pojavu tzv. “serotipne zamjene”, tj. porast incidencije pneumokoknih bolesti uzrokovanih sojevima koji ranije nisu bili značajniji uzročnici bolesti, prvenstveno serotipova 1, 6A i 19A.

Spomenuta događanja potaknula su i ubrzala nastanak novih pneumokoknih konjugata te su se uskoro na tržištu pojavila dva nova PCV: PCV10 (Synflorix) koje sadrži kapsularne antigene serotipova 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23F i modernizirani Prevenar13 (PCV13) koji sadrži kapsule serotipova , 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F. U svim zemljama koje su do tada koristile PCV7, spomenuto je cjepivo zamijenjeno s nekim od novijih cjepiva, dok su zemlje koje su PCV uvele nakon “ere PCV7”, cijepljenje dječje populacije odmah započinjale novijim konjugatima.

Utjecaj novih cjepiva protiv pneumokokne bolesti

Deset godina nakon uvođenja suvremenijih PCV u programe cijepljenja, primjetna je značajna redukcija morbiditeta od pneumokoknih bolesti, kako invazivnih, tako i neinvazivnih. Bez obzira koje je cjepivo sastavnica NIP, utjecaj na pobol od pneumokoknih bolesti je značajan.

Pozitivna iskustva prisutna su kako u zemljama koje koriste PCV10, tako i onih koje koriste PCV13. Primjerice u Čileu, incidencija pneumokokne upale pluća u djece mlađe od 2 godine koja iziskuje hospitalno liječenje, pala je s 3,4/1000 godišnje na 1,5/1000 godišnje, nakon uvođenja PCV10. Isto je cjepivo u Finskoj reduciralo incidenciju IPB u djece dobne skupine 2 – 4 godine s oko 20/100 000 u prevakcinalnom razdoblju, na manje od 10/100 000 dvije godine nakon uvođenja PCV10 u NIP. U Nizozemskoj je PCV10 također prepolovio incidenciju IPB među cijepljenom djecom mlađom od 2 godine. U zemljama zapadne Europe koje su PCV7 zamijenile s PCV13 utjecaj potonjeg cjepiva na  incidenciju IPB također je značajan i u većini je zemalja prepolovio  incidenciju IPB u odnosu na razdoblje korištenja PCV7.

Cijepljenje protiv pneumokoka u Hrvatskoj

Hrvatska je zemlja u kojoj se PCV sve do 2019. godine koristilo za cijepljenje rizičnih pedijatrijskih populacija. Od 2019., PCV10 uvedeno je i u hrvatski nacionalni imunizacijski program za cijepljenje sve dojenčadi, a primjenjuje se u tri doze. Dojenčad se prvom dozom PCV10 cijepe s navršena dva mjeseca života, drugom dozom s 4 mjeseca, a treću dozu primaju čim navrše prvu godinu života. Potencijalni učinak još se ne može precizno procijeniti, s obzorom da se cjepivo u Hrvazskoj primjenjuje kraće od godinu dana, no sudeći prema iskustvima iz drugih država, može se očekivati značajno smanjenje broja pneumokonih bolesti, kako invazivnih, tako i mukoznih.

Za sva dodatna pitanja u vezi zaraznih bolesti, virusa ili infekcija, slobodno kontaktirajte prof. dr. sc. Gorana Tešovića putem LittleDot platforme.

Izvori:

1. Katsarolis I, i sur. Risk factors for nasopharyngeal carriage of drug-resistant Streptococcus pneumoniae: data from a nation-wide surveillance study in Greece. BMC Infectious Diseases 2009, 9:120 -7.
2. Dagan R, Klugman KP. Impact of conjugate pneumococcal vaccines on antibiotic resistance.Lancet Infect Dis. 2008;8:785-95.
3. Goossens MC, i sur. Antimicrobial resistance to benzylpenicillin in invasive pneumococcal disease in Belgium, 2003–2010: the effect of altering clinical breakpoints. Epidemiol Infect 2013;141:490-5.
4. Weinstein MP, Klugman KP, Jones RN Rationale for Revised Penicillin Susceptibility Breakpoints versus Streptococcus pneumoniae: Coping with Antimicrobial Susceptibility in an Era of Resistance. C lin Infect Dis 2009;48:1596-1600.
5. Liñares J, Ardanuy C, Pallares R, Fenoll A.Changes in antimicrobial resistance, serotypes and genotypes in Streptococcus pneumoniae over a 30-year period. Clin Microbiol Infect. 2010;16:402-10.
6. Edelstein PH. Pneumococcal Resistance to Macrolides, Lincosamides, Ketolides, and Streptogramin B Agents: Molecular Mechanisms and Resistance Phenotypes. Clin Infect Dis 2004;38:S322-7.
7. Felmingham D. Regional trends in b-lactam, macrolide, fluoroquinolone and telithromycin resistance among Streptococcus pneumoniae isolates 2001—2004. J Infect 2007;55:111-118.
8. Farrell DJ, et al. Distribution and antibacterial susceptibility of macrolide resistance genotypes in Streptococcus pneumoniae: PROTEKT Year 5 (2003–2004) Int J Antimicrob Agents 2008;31:245-9.
9. Bronzwaer SLAM, et al. The Relationship between Antimicrobial Use and Antimicrobial Resistance in Europe. Emerg Infect Dis 2002;8:278-82.
10. Goossens H. Comparison of Outpatient Systemic Antibacterial Use in 2004 in the United States and 27 European Countries. Clin Infect  Dis 2007; 44:1091–5.
11. Tin Tin Htar M, Christopoulou D, Schmitt HJ. Pneumococcal serotype evolution in Western Europe. BMC Infect Dis. 2015 14;15:419.
12. Reinert R, Jacobs MR, Kaplan SL. Pneumococcal disease caused by serotype 19A: Review of the literature and implications for future vaccine development. Vaccine 2010;28:4249-59.
13. Link-Gelles R, i sur. Forecasting invasive pneumococcal disease trends after the introduction of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in the United States, 2010–2020. Vaccine 2013; 31:2572-77.
14. Earnshaw SR, McDade CL, Zanotti G, Farkouh RA, Strutton D. Cost-effectiveness of 2 + 1 dosing of 13-valent and 10-valent pneumococcal conjugate vaccines in Canada. BMC Infect Dis. 2012 24;12:101.
15. Klok RM i sur. Cost-effectiveness of a 10- versus 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in Denmark and Sweden.Clin Ther. 2013 Feb;35(2):119-34.
16. Knol MJ, Wagenvoort GH, Sanders EA, et al. Invasive Pneumococcal Disease 3 Years after Introduction of 10-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine, the Netherlands. Emerg Infect Dis. 2015;21:2040-4.
17. Fernández V. JP, Goecke H C, von Borries C, Tapia R. N. , Santolaya de P ME. Incidence of admissions due to pneumonia in children under 24 months old before and after the introduction of the 10-valent pneumococcal conjugate vaccine into the National Immunization Program of Chile. Rev Chil Pediatr. 2015;86:168-72.
18. fakultet Sveučilita u Zagrebu, 2015.